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二甲雙胍可以減肥
發(fā)布時(shí)間： 2024-03-26 點(diǎn)擊次數(shù)： 1225次二甲雙胍通過誘導(dǎo)代謝物N-乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)的產(chǎn)生來發(fā)揮降低食欲和減肥的作用，這為新型減肥藥物的開發(fā)提供了新的見解。
二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物。除了降糖作用外，許多臨床研究也證明了二甲雙胍可以減輕體重。全球有超過1.5億人服用二甲雙胍，來降低2型糖尿病(T2D)患者的血糖和體重。二甲雙胍對(duì)體重的影響似乎與食物攝入的抑制有關(guān)，而不是與營養(yǎng)吸收或能量消耗的變化有關(guān)。然而關(guān)于二甲雙胍介導(dǎo)食欲和抗肥胖作用的確切分子機(jī)制仍存在爭議。
N -乳酰苯丙氨酸(Lac-Phe)是由肌肽二肽酶2(CNDP2)產(chǎn)生的代謝物，該酶通過酶促作用使乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe。最近研究證明，給肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食欲，而且Lac-Phe 與經(jīng)常鍛煉的人的體重減輕有關(guān)。然而，Lac-Phe是否促進(jìn)二甲雙胍治療后抑制食欲的作用尚未得到研究。
Jonathan Z. Long團(tuán)隊(duì)先前的研究報(bào)道了一種血源性的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)代謝物L(fēng)ac-Phe，它可以抑制食物攝入和體重。在本項(xiàng)研究中，Jonathan Z. Long研究團(tuán)隊(duì)首先通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，在服用二甲雙胍后增加了小鼠和人類中Lac-Phe的水平。然而二甲雙胍治療后循環(huán)乳酸沒有顯著增加，這表明該條件下，乳酸的潛在不同來源驅(qū)動(dòng)了Lac-Phe的生物合成。因此研究人員使用13C標(biāo)記的葡萄糖進(jìn)行代謝流分析，結(jié)果顯示，二甲雙胍誘導(dǎo)Lac-Phe增加的大部分(>80%)是m+3同位素，這與細(xì)胞內(nèi)乳酸(來自13C標(biāo)記的葡萄糖)對(duì)Lac-Phe生物合成的主要貢獻(xiàn)一致。這表明二甲雙胍通過糖酵解衍生的細(xì)胞內(nèi)乳酸量促進(jìn)Lac-Phe的生物合成。
此外，研究人員通過野生型(WT)小鼠CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小鼠探究了Lac-Phe在二甲雙胍減肥作用中的關(guān)鍵作用。高脂飲食喂養(yǎng)8周后，WT和CNDP2-KO小鼠的體重沒有差異，在WT小鼠中二甲雙胍治療造成持久的食物攝入抑制，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)總體重減輕；而在CNDP2-KO小鼠中，二甲雙胍卻幾乎沒有效果。這表明CNDP2-KO小鼠對(duì)二甲雙胍誘導(dǎo)的Lac-Phe增加具有耐藥性，也對(duì)二甲雙胍治療的抗肥胖作用具有耐藥性?？傊撗芯孔C實(shí)了Lac-Phe是二甲雙胍降低體重作用的關(guān)鍵介質(zhì)。
二甲雙胍提高體內(nèi)外Lac-Phe水平 二甲雙胍和Lac-Phe水平之間的關(guān)聯(lián)在Lydia Lynch團(tuán)隊(duì)的研究中得到了證實(shí)。研究人員采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)對(duì)健康和T2D志愿者進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析。在1168種血清代謝物中，與肥胖的非T2D志愿者相比，肥胖的T2D志愿者中所有檢測(cè)的N-乳酰氨基酸都顯著增加。Lac-Phe作為一種食欲抑制因子，是一種特殊的N-乳酰氨基酸。數(shù)據(jù)表明，肥胖的T2D志愿者的Lac-Phe水平比肥胖的非T2D對(duì)照組志愿者高5.7倍，并觀察到Lac-Phe濃度與其他N-乳酰氨基酸水平密切相關(guān)。 通過七項(xiàng)觀察性和介入性研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療患者血液中食欲抑制代謝產(chǎn)物L(fēng)ac-Phe顯著升高。此外，在T2D患者或健康志愿者中，服用二甲雙胍或進(jìn)食都會(huì)升高 Lac-Phe水平。另一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)是，餐后Lac-Phe水平增加，與其他食欲抑制劑(如饑餓素和瘦素)的調(diào)節(jié)模式相似，這為Lac-Phe在調(diào)節(jié)食欲方面的作用提供了理論依據(jù)。該研究表示靶向Lac-Phe信號(hào)通路可能產(chǎn)生更強(qiáng)的食欲抑制效果，為治療肥胖帶來一種安全有效的全新藥物類型。 
T2D患者血清Lac-Phe升高 兩項(xiàng)研究共同表明 ，二甲雙胍通過誘導(dǎo)Lac-Phe的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制食欲和減輕體重的作用，為二甲雙胍的減肥作用提供了機(jī)制解釋，也為開發(fā)新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎(chǔ)。
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